话说章武二年夏天六月，东吴的陆逊在猇亭、彝陵一带大败蜀军。刘备逃奔回白帝城，赵云率领军队据守此地。这时马良赶到，看到蜀军已经战败，懊悔不已，便把诸葛亮之前说的话，上奏给了刘备。刘备叹息着说：“我要是早点听丞相的话，也不至于落到今天战败的地步！如今我还有什么脸面再回到成都去见群臣呢！”于是传下旨意，就在白帝城驻扎下来，把馆驿改名为永安宫。有人来报告说冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都为了国事而战死了，刘备听后伤感不已。又有近臣上奏说：“黄权率领江北的军队，投降魏国去了。陛下可以把他的家属交给有关部门治罪。”刘备说：“黄权被吴兵隔断在江北岸，想回蜀国却没有路，不得已才投降了魏国，是我辜负了黄权，不是黄权辜负了我，为什么要治他家属的罪呢？”于是仍然供给黄权家属禄米来养活他们。
再说黄权投降了魏国，众将领带着他去拜见曹丕，曹丕说：“你如今投降我，是想效仿当年的陈平、韩信吗？”黄权流着泪上奏说：“我受到蜀帝刘备的恩遇，非常深厚，他让我督率各路军队在江北，却被陆逊截断了归路。我回蜀国无路可走，投降吴国又不行，所以才来投奔陛下。我是败军之将，能免死就已经很幸运了，怎么敢去追慕古代的贤人呢！”曹丕听了很高兴，就封黄权为镇南将军。黄权坚决推辞，不肯接受。这时忽然有近臣上奏说：“有细作从蜀国来，说蜀主刘备把黄权的家属都杀了。”黄权说：“我和蜀主刘备，彼此推心置腹，相互信任，他知道我的本心，一定不会杀我的家小的。”曹丕也认为他说得对。
后人写诗责备黄权说：“降吴不可却降曹，忠义安能事两朝？堪叹黄权惜一死，紫阳书法不轻饶。”
后人写诗责备黄权说：“黄权在那种情况下投降东吴不可以，却选择投降了曹魏，一个秉持忠义的人，怎么能够侍奉两个不同的朝廷呢？可叹黄权他爱惜自己的性命（而选择投降，没有以死明志，按照紫阳作史时评判人物的标准，是不会轻易饶恕他这种行为的 。”
曹丕问贾诩说：“我想要统一天下，是先攻打蜀国好呢，还是先攻打吴国好呢？”贾诩说：“刘备有雄才大略，再加上诸葛亮善于治理国家；东吴的孙权，能够洞察虚实，陆逊现在又在险要的地方屯兵，长江和众多湖泊成为阻隔，都很难一下子谋取。依我看来，我们的各位将领中，都没有能比得上孙权、刘备的对手。即使陛下您凭借天威去攻打，也不见得有万无一失的把握。现在只能先坚守，等待两国出现变故。”曹丕说：“我已经派遣三路大军去讨伐吴国了，怎么会有不胜的道理呢？”尚书刘晔说：“最近东吴的陆逊，刚刚打败了蜀军七十万，现在东吴上下齐心，而且又有长江、湖泊的险要地势作为屏障，不能一下子制服他们。陆逊足智多谋，肯定会有准备的。”曹丕说：“你之前劝我讨伐吴国，现在又来劝阻，这是为什么呢？”刘晔说：“时机不同了。以前东吴多次被蜀国打败，势力受挫，所以可以攻打；现在他们已经大获全胜，锐气百倍，不适合进攻了。”曹丕说：“我的主意已经定了，你不要再多说了。”于是亲自率领御林军去接应三路兵马。很快就有哨马报告说东吴已经有了准备：孙权命令吕范率领军队抵御曹休，诸葛瑾率领军队在南郡抵御曹真，朱桓率领军队在濡须抵御曹仁。刘晔说：“既然东吴已经有了准备，去了恐怕也没有什么好处。”曹丕不听，带兵出发了。
东吴的将领朱桓，当时年仅二十七岁，非常有胆略，孙权很喜欢他。当时他在濡须督军，听说曹仁率领大军去攻打羡溪，朱桓就把所有的军队都调去防守羡溪了，只留下五千骑兵守卫濡须城。忽然有人报告说曹仁命令大将常雕，同诸葛虔、王双，率领五万精兵飞速奔向濡须城。众将士都露出了恐惧的神色。朱桓手按宝剑说道：“战争的胜负在于将领，而不在于士兵的多少。兵法上说：客军兵力是主军的两倍，而主军只有客军一半的情况下，主军仍然能够战胜客军。现在曹仁长途跋涉，人马疲惫不堪。我和你们共同据守高高的城墙，南面是大江，北面背靠山险，我们以逸待劳，以主制客，这是百战百胜的形势。就算曹丕亲自来，都不用担忧，更何况是曹仁等人呢！”于是传令下去，让众军放倒军旗，停止击鼓，装作没有人防守的样子。
再说魏国的先锋将领常雕，率领精兵来攻打濡须城，远远望去城上没有军队。常雕催促军队快速前进，离城不远的时候，一声炮响，城上的旌旗全都竖了起来。朱桓横刀立马，飞奔而出，直取常雕。没打三个回合，朱桓就一刀把常雕斩于马下。吴兵乘势冲杀一阵，魏兵大败，死了很多人。朱桓大获全胜，缴获了无数的旌旗、军器和战马。曹仁率领后续部队赶到，却被从羡溪杀出来的吴兵攻击。曹仁大败而逃，回去拜见魏主曹丕，详细奏报了大败的情况。曹丕大吃一惊。正在商议的时候，忽然探马报告说：“曹真、夏侯尚包围了南郡，却被陆逊在城内设下伏兵，诸葛瑾在城外设下伏兵，内外夹攻，因此大败。”话还没说完，又有探马报告说：“曹休也被吕范打败了。”曹丕得知三路兵马都战败了，感慨地叹息说：“我不听贾诩、刘晔的话，果然遭到了这样的失败！”当时正值夏天，瘟疫流行，骑兵和步兵死了十分之六七，于是曹丕率领军队返回洛阳。从此，吴国和魏国之间关系不和。
刘备在永安宫，生病卧床不起，病情逐渐加重。到了章武三年夏天四月，刘备自己知道病已经深入四肢，又想起关羽、张飞两位弟弟而痛哭，病情更加严重，两只眼睛昏花。他讨厌看到侍从的人，就把左右的人都叱退了，独自躺在龙榻之上。忽然间阴风骤起，把灯吹得摇晃起来，熄灭后又重新亮了，只见在灯影之下，有两个人站立着。刘备生气地说：“我心绪不宁，让你们先退下，为什么又来！”喝叱他们，两人却不后退。刘备起身一看，上面站着的是关羽，下面站着的是张飞。刘备大惊说：“二弟原来还在？”关羽说：“我们不是活人，而是鬼魂。上天因为我们二人一生不失信义，都敕命我们为神。哥哥和我们兄弟相聚的日子不远了。”刘备拉住他们大哭起来。忽然惊醒，两位弟弟已经不见了。他立刻叫来侍从询问，当时正是三更时分。刘备叹息说：“我活不了多久了！”于是派遣使者前往成都，让丞相诸葛亮、尚书令李严等人，星夜赶到永安宫，听候接受遗命。诸葛亮等人和刘备的次子鲁王刘永、梁王刘理，来到永安宫拜见刘备，留下太子刘禅守卫成都。诸葛亮到了永安宫，看到刘备病危，慌忙拜伏在龙榻之下。刘备传下旨意，请诸葛亮坐在龙榻旁边。他抚摸着诸葛亮的后背说：“我自从得到丞相，幸运地成就了帝业；没想到我见识短浅，没有采纳丞相的建议，才招致失败。我悔恨成疾，死期就在眼前了。我的儿子刘禅软弱无能，不得不把国家大事托付给你。”说完，泪流满面。诸葛亮也流着泪说：“希望陛下好好保养龙体，不辜负天下人的期望！”刘备环顾四周，看到马良的弟弟马谡在旁边，就让他先退下。
马谡退出去后，刘备对诸葛亮说：“丞相觉得马谡的才能怎么样？”诸葛亮说：“这个人也是当代的英才啊。”刘备说：“不是这样的。我看这个人，说话夸大其词，不能委以重任。丞相应该深入考察他。”嘱咐完后，传旨召各位大臣进入殿内，拿来纸笔写下了遗诏，递给诸葛亮，叹息着说：“我不怎么读书，只知道一些大略。圣人说：鸟快要死的时候，它的叫声是悲哀的；人快要死的时候，他说的话是善意的。我本来想和你们一同消灭曹贼，共同扶持汉室；不幸中途就要分别了。麻烦丞相把这遗诏交给太子刘禅，让他不要把这些话当作平常的言语。以后凡事更希望丞相教导他！”诸葛亮等人哭着拜倒在地说：“希望陛下调养好龙体！我们一定尽犬马之劳，来报答陛下的知遇之恩。”刘备让内侍扶起诸葛亮，一只手擦着眼泪，另一只手握住诸葛亮的手，说：“我现在快要死了，有心里话要告诉你！”诸葛亮说：“陛下有什么圣谕？”刘备哭着说：“你的才能是曹丕的十倍，一定能够安定国家，最终成就大事。如果我的儿子可以辅佐，你就辅佐他；如果他没有才能，你可以自己做成都的主人。”诸葛亮听完，汗流浃背，手足无措，哭着拜倒在地说：“我怎敢不竭尽全力，尽到忠贞的气节，直到死为止呢！”说完，叩头流血。 刘备又请诸葛亮坐在榻上，把鲁王刘永、梁王刘理叫到跟前，嘱咐说：“你们都要记住我的话：我死后，你们兄弟三人，都要像对待父亲一样对待丞相，不能怠慢。”说完，就让两位王爷一同拜诸葛亮。两位王爷拜完后，诸葛亮说：“我即使肝脑涂地，也难以报答陛下的知遇之恩啊！”刘备对众官员说：“我已经把太子托付给丞相了，让太子像对待父亲一样对待他。你们都不能怠慢，不要辜负我的期望。”又嘱咐赵云说：“我和你在患难之中相识，一直相伴到现在，没想到在这个地方要分别了。你要念在我们往日的交情，早晚照看我的儿子，不要辜负我的话。”赵云哭着下拜说：“我怎敢不效犬马之劳！”刘备又对众官员说：“你们这些官员，我不能一一嘱咐了，希望你们都要自己保重。”说完，就驾崩了，享年六十三岁。当时是章武三年夏天四月二十四日。